Der Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens «Herstellung steriler Arzneimittel» (kurz: Annex 1) fordert dazu ein systematisches Vorgehen («cleaned and disinfected thoroughly»), lässt aber bei der praktischen Auslegung Fragen offen:
Ist in sehr sauberen Bereichen immer eine separate Vorreinigung nötig?
Wann müssen Desinfektionsmittelrückstände entfernt werden?
Und wie ist mit Kontakt bzw. Einwirkzeiten umzugehen? Wie sind diese definiert?
Einwirkzeit, Benetzungszeit, Kontaktzeit
Hilfreich ist eine klare Begrifflichkeit: Die Einwirkzeit beschreibt die im Wirksamkeitsnachweis definierte Zeit, die benötigt wird, um einen bestimmten Reduktionsfaktor zu erreichen. Die Benetzungszeit beschreibt die Dauer der sichtbaren Nässe auf der Oberfläche. Die Kontaktzeit dagegen wird teils als Synonym zur Einwirkzeit, teils als tatsächliche Dauer des Wirkstoffkontaktes mit dem Mikroorganismus oder als Synonym für die Benetzungszeit verwendet. Für den Betrieb steuerbar ist vor allem die Benetzungszeit. Da Oberflächen im Reinraum – anders als im Labor oder anderen Bereichen wie Krankenhäusern – durch hohe Luftwechselraten und trockene Luft schnell abtrocknen können, sollten reale Benetzungszeiten unter Praxisbedingungen ermittelt, dokumentiert und in die Bewertung der Wirksamkeit einbezogen werden. Gerade bei Wirkstofffreisetzung in Desinfektionslösungen (z.B. bei bestimmten Sauerstoffabspaltern) kommt es mit dem Abtrocknen zum Stillstand der Freisetzungsreaktion.
Ein tragfähiger Ansatz kombiniert daher drei Elemente:
- erstens die Ermittlung der Benetzungszeiten auf relevanten Oberflächen mit den tatsächlich verwendeten Verfahren (Sprühen/Wischen, Tücher, Mopps),
- zweitens die Bewertung bzw. Qualifizierung der Desinfektionswirksamkeit unter diesen realen Bedingungen, unter Berücksichtigung der Wirkstoffchemie (flüchtige Alkohole, nichtflüchtige quartäre Ammoniumverbindungen/QAV Systeme, reaktive sporizide Mittel) und der Materialeigenschaften,
- drittens ein stabiles, aussagekräftiges Hygienemonitoring mit Trending, das zeigt, ob das gewählte Verfahren im Alltag die geforderten Reinheitsniveaus sichert.
So lässt sich die typische Auditfrage «Muss es die ganze Zeit feucht sein?» fachlich beantworten, ohne sich auf starre Dogmen zu stützen, sondern unter Berücksichtigung der realen Bedingungen.
Risikobasierte Reinigung
Der Annex 1 fordert zudem, dass vor der Desinfektion gereinigt und anschließend Desinfektionsmittelrückstände entfernt werden sollen. In stärker belasteten Bereichen ist eine Vorreinigung erforderlich, in hochreinen Zonen kann eine zusätzliche Reinigung vor jeder Routinedesinfektion jedoch mehr Risiken schaffen als abbauen (Rückstände, Komplexität, Zeit und Wasserverbrauch, zusätzliches Equipment).
Ähnlich sollte auch die Rückstandsreinigung risikobasiert gesteuert werden: produktnahe und berührende Flächen erfordern eine eng geführte Rückstandsbeherrschung, während auf produktfernen Flächen häufig definierte Reinigungsintervalle, Grundreinigungen oder das «visual clean» Kriterium ausreichen, solange Produkt , Material und Monitoringrisiken adressiert sind.
Vor- und Nachteile von Outsourcing
Reinigung und Desinfektion sind damit integrale, qualifizierte Prozessschritte – unabhängig davon, ob sie von internem Personal oder durch Fremdfirmen durchgeführt werden. Zunehmendes Outsourcing von Prozessen wirft weitere Fragen auf. Gemäß EU GMP/Kapitel 7 und Annex 1 bleibt die Letztverantwortung jedoch immer beim pharmazeutischen Unternehmer. Der Auftraggeber muss sicherstellen, dass Dienstleister geeignet qualifiziert sind, dass Schulungen, Techniken («von oben nach unten», «von innen nach außen», überlappende Wischbahnen, Einhaltung der höheren Klasse in Schleusen) und eingesetzte Mittel zur eigenen CCS passen und dass Änderungen kontrolliert erfolgen.
Fremdreinigung kann Vorteile bringen: spezialisiertes, auf Reinigung fokussiertes Personal, Erfahrung mit abgestimmten Systemen und marktnahem Know how, klar kalkulierbare Leistungen und bessere Abdeckung von Ausfällen. Dem stehen mögliche Nachteile gegenüber: höhere Fluktuation, geringeres Prozessverständnis, erhöhter Schulungs und Qualifizierungsaufwand. Interne Reinigungsteams kennen den Prozess und die Anlagen besser und arbeiten oft konstanter. Allerdings wird die Reinigung durch Produktionsmitarbeiter nicht immer als gleichwertiger, kritischer Schritt wahrgenommen und gerät leicht unter Zeitdruck.
Deshalb sollte die Entscheidung zwischen Eigen und Fremdreinigung immer im Rahmen eines Qualitätsrisikomanagements getroffen werden – mit Produktqualität und Patientensicherheit als oberstem Maßstab. Reine Kostenvergleiche unterschätzen häufig Aufwände für Einschleusen, Materialaufbereitung, Schulung und laufende Aufsicht. «Billige» Angebote können schnell zu Zeitdruck, Qualitätsmängeln und Abweichungen führen, deren Folgekosten das eingesparte Geld deutlich übersteigen.
Kongress Aseptikon im Oktober
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