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Neue Generation von optogenetischen Instrumenten

(16.11.2020) Der Europäische Forschungsrat (ERC) fördert mit 10 Millionen Euro ein interdisziplinäres Verbundprojekt zur strukturellen und biophysikalischen Analyse ausgewählter Fotorezeptoren und deren Entwicklung zu «OptoGPCRs», lichtgesteuerten molekularen Schaltern mit einem breiten Anwendungsspektrum in Biologie und Medizin.


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Die Forschenden, die lichtgesteuerte biologische Schalter besser verstehen und neue Werkzeuge für die Forschung entwickeln wollen: Rob Lucas (v.l.), Gebhard Schertler, Peter Hegemann, Sonja Kleinlogel. (Bild: Peter Hegemann)



Das Team des ERC Synergy Grant besteht aus dem korrespondierenden Forschungsleiter und Leiter des Bereichs Biologie und Chemie am PSI, Gebhard Schertler, und seinen Kollegen Peter Hegemann (Humboldt-Universität zu Berlin, Deutschland), Sonja Kleinlogel (Universität Bern, Schweiz) und Rob Lucas (Universität Manchester, Grossbritannien). Gemeinsam werden sie zeigen, wie OptoGPCRs unsere Fähigkeit revolutionieren können, eine Vielzahl komplexer zellulärer Prozesse mit Licht zu steuern.


Das Projekt basiert auf sogenannten bistabilen Rhodopsinen. Rhodopsine gehören zur Klasse der sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Es gibt Hunderte von verschiedenen GPCRs, die eine Vielzahl verschiedener G-Proteine aktivieren, und sie spielen eine wichtige Rolle bei der Zellsignalisierung in fast jedem Zelltyp. Es überrascht daher nicht, dass sie Ziel einer Vielzahl von Arzneimitteln sind. Rhodopsine sind lichtaktivierte GPCRs, die am besten für ihre Rolle als Lichtrezeptoren in der Netzhaut des menschlichen Auges bekannt sind. Die Sehrezeptoren in unseren Augen verlieren bei Aktivierung ihren Lichtsensor, das Vitamin-A-Derivat Retinal, und müssen «neu zusammengesetzt» werden, um wieder Photonen (Licht) aufzunehmen. Bistabile Rhodopsine behalten jedoch ihr Retinal und können im Prinzip durch mehrfache Lichtblitze aktiviert und deaktiviert werden, ohne dass ein Zusammensetzen erforderlich ist, und wirken so als echte biologische «Schalter».


Mit Licht einen zellulären Prozess ein- und ausschalten
«Unser Konsortium verfolgt drei Hauptziele», sagt Gebhard Schertler. «Erstens wollen wir die Struktur der bistabilen Rhodopsine aufklären, um ihre Funktionsweise besser zu verstehen». Zweitens wollen die Forschenden mit molekularbiologischen Methoden bistabile Rhodopsine mit neuartigen Eigenschaften herstellen, die durch Licht verschiedener Wellenlängen an- und ausgeschaltet werden können und die Signalwirkung anderer GPCRs wirkungsvoll imitieren. «Dies wird es uns ermöglichen, jeden G-Protein-vermittelten Signalprozess in jedem Zelltyp durch Licht einer bestimmten Farbe an- und auszuschalten», erklärt Schertler. «Unser drittes Ziel ist es, diese Schalter zu benutzen, um die Wirkung der G-Protein-Signalisierung in Tieren zu untersuchen und dieses Wissen für die Entwicklung von Gentherapeutika gegen menschliche Krankheiten zu nutzen.»


Die zweite optogenetische Revolution
Die Konzeption der ersten Generation der Optogenetik führte ein revolutionäres Konzept in die modernen Lebenswissenschaften ein und lieferte ein herausragendes Beispiel dafür, wie die Grundlagenforschung über molekulare Eigenschaften von Proteinen in eine praktische Anwendung in zellulären und tierischen Systemen umgesetzt werden kann. Die Optogenetik hatte bereits einen enormen Einfluss in den Neurowissenschaften. Bislang ist sie jedoch auf lichtgesteuerte Ionenkanäle begrenzt, was ihre Anwendung im Wesentlichen auf die Stimulation von Nervenzellen beschränkt. Dies hat bislang eine breite Verwendung dieser Technologie in den Lebenswissenschaften verhindert. Bisher sind Versuche gescheitert, die Palette der optogenetischen Werkzeuge auf die Fotokontrolle von zellulären Rezeptoren wie GPCR auszudehnen. Die kombinierte synergistische und interdisziplinäre Expertise von Gebhard Schertler, einem Experten für die strukturelle Charakterisierung dieser Rezeptoren, Peter Hegemann, einem Gründervater der ersten optogenetischen Werkzeuge mit einem unübertroffenen Wissen über die biophysikalische Charakterisierung von Fotorezeptoren, Rob Lucas, einem weltweit führenden Experten für bistabile Rhodopsine bei Säugetieren und Experte für zelluläre Assays, und Sonja Kleinlogel, eine Pionierin auf dem Gebiet der Gentherapie mithilfe der Optogenetik, werden die Gelegenheit bieten, einen Werkzeugkasten lichtgesteuerter zellulärer Rezeptoren mit weitverbreiteten Anwendungen in Biologie und Medizin bereitzustellen.


Paul Scherrer Institut

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